Μοριακή Ανίχνευση Πολυμορφισμών του Γονιδίου TPMT

Οι θειοπουρίνες χρησιμοποιούνται ως θεραπευτική αγωγή σε ασθενείς που εμφανίζουν αυτοάνοσα νοσήματα, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, αλλά επίσης και ως πρόληψη απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων.

Τα φάρμακα με βάση τις θειοπουρίνες (π.χ. αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπουρίνη, 6-θειογουανίνη κ.α.) συνιστούν αντιμεταβολίτες και χρειάζεται να μεταβολιστούν σε νουκλοετίδια της 6-θειογουανίνης (6-TGN) προκειμένου να αποκτήσουν τη σχετική ενεργότητα.

Η απενεργοποίηση των θειοπουρινικών φαρμάκων καταλύεται κυρίως από το ένζυμο TPMT. Συγκεκριμένα αλληλόμορφα του γονιδίου TPMT δύναται να οδηγήσουν σε χαμηλή ενεργότητα του αντίστοιχου ενζύμου, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση κυτταροτοξικών μεταβολιτών στον οργανισμό και σε αυξημένο κίνδυνο για φαρμακο-εξαρτώμενη μυελοτοξικότητα.

Στο γενικό πληθυσμό, το ~10% εμφανίζει μειωμένη ενζυμική ενεργότητα και το ~0,3% εξαιρετικά χαμηλή ή πλήρη έλλειψη ενεργότητας αυτού.
Έως σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί >20 διαφορετικά αλληλόμορφα του γονιδίου TPMT, με το *3Α (460G>A, 719A>G) ως συχνότερο στον Καυκάσιο πληθυσμό. To αλληλόμορφο *3C (719A>G) είναι το δεύτερο συχνότερο και το πιο κοινό στον Ασιατικό πληθυσμό. Τα *3Β (460G>A) και *2 (238G>C) αλληλόμορφα εμφανίζονται σπανίως.

Η μειωμένη ενεργότητα του ενζύμου TPMT εμφανίζει αυτοσωμική συνεπικρατή κληρονομικότητα δηλ. οι ασθενείς που φέρουν ένα τουλάχιστον ελαττωματικό αλληλόμορφο (ετεροζυγώτες) παρουσιάζουν μειωμένη ενεργότητα και κατ’ επέκταση αυξημένο κίνδυνο για θειοπουρινική φαρμακοεξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα με τις συνήθεις δοσολογίες. Οι ασθενείς που φέρουν δύο ίδια (ομοζυγώτες) ή διαφορετικά (κατά συνθήκη ετεροζυγώτες) ελαττωματικά αλληλόμορφα του γονίδιου παρουσιάζουν εξαιρετικά μειωμένη ή πλήρη εξάλειψη της δραστικότητας του ενζύμου και εμφανίζουν εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο  για θειοπουρινική φαρμακοεξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα με τις συνήθεις δοσολογίες.

Η εξέταση

•    ανιχνεύει τα εξής αλληλόμορφα του γονιδίου TPMT: *2 (238G>C), *3Α (460G>A, 719A>G), *3Β (460G>A) & *3C (719A>G) που καλύπτουν το 80-95% των περιπτώσεων έλλειψης ενεργότητας του ενζύμου στους Καυκάσιους
•    ανιχνεύει τους εξής γονότυπους: *1/*1, *1/*2, *1/*3A ή *3Β/*3C, *1/*3B, *1/*3C, *2/*2, *2/*3A, *2/*3B, *2/*3C, *3A/*3A, *3A/*3B, *3A/*3C, *3B/*3B, *3C/*C.
•    δε δύναται να διακρίνει μεταξύ των γονοτύπων *1/*3Α (ενδιάμεση ενεργότητα ενζύμου) & του σπάνιου *3Β/*3C (καθόλου ή χαμηλή ενεργότητα ενζύμου).

Το ληφθέν αποτέλεσμα δεν καθιστά μη απαραίτητη τη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής ή κλινικής παρακολούθησης Θα πρέπει να ερμηνεύεται στο πλαίσιο κλινικών ευρημάτων, οικογενειακού ιστορικού και άλλων εργαστηριακών δοκιμών. Ενδέχεται να προκύψουν σφάλματα στην αξιολόγησή του, εάν οι πληροφορίες που δίνονται είναι ανακριβείς ή ελλιπείς.

Η ενεργότητα του ενζύμου TPMT, καθώς και ο κίνδυνος εμφάνισης παρενεργειών στις θειοπουρίνες δύνανται να επηρεάζονται και από επιπλέον γενετικούς και μη παράγοντες, οι οποίοι δεν ανιχνεύονται με την παρούσα εξέταση.